คำจำกัดความบางคำขึ้นอยู่กับจำนวนผู้ป่วยที่เป็นโรค และคำจำกัดความอื่นๆ รวมถึงปัจจัยอื่นๆ เช่น การรักษาที่เพียงพอหรือความรุนแรงของโรคในสหรัฐอเมริกาพระราชบัญญัติโรคหายากปี 2545กำหนดโรคหายากอย่างเคร่งครัดตามความชุก โดยเฉพาะ "โรคหรืออาการใดๆ ที่ส่งผลกระทบต่อประชากรน้อยกว่า 200,000 คนในสหรัฐอเมริกา" หรือประมาณ 1 ใน 1,500 คน  โรคต่างๆ คำจำกัดความนี้โดยพื้นฐานแล้วเหมือนกับของOrphan Drug Act ปี 1983ซึ่งเป็นกฎหมายของรัฐบาลกลางที่เขียนขึ้นเพื่อสนับสนุนการวิจัยเกี่ยวกับโรคที่หายากและการรักษาที่เป็นไปได้ในประเทศญี่ปุ่น คำจำกัดความทางกฎหมายของโรคหายากคือโรคที่มีผู้ป่วยน้อยกว่า 50,000 คนในญี่ปุ่น หรือประมาณ 1 ใน 2,500 คนอย่างไรก็ตาม คณะกรรมาธิการ ด้านสาธารณสุขแห่งสหภาพยุโรป (European Commission on Public Health) ให้คำนิยามโรคหายากว่าเป็น "โรคที่คุกคามชีวิตหรือทำให้ร่างกายทรุดโทรม เรื้อรังซึ่งมีความชุกต่ำมาก ซึ่งจำเป็นต้องมีความพยายามร่วมกันเป็นพิเศษเพื่อแก้ไขปัญหาเหล่านี้คำว่าความชุกต่ำถูกกำหนดในภายหลังโดยทั่วไปหมายถึงน้อยกว่า 1 ใน 2,000 คนโรคที่หาได้ยากทางสถิติ แต่ไม่ถึงกับเป็นอันตรายถึงชีวิต ทำให้ร่างกายทรุดโทรมเรื้อรัง หรือไม่ได้รับการรักษาอย่างเพียงพอ จะไม่รวมอยู่ในคำจำกัดความ